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        第四代ALK激酶抑制劑篩選模型
        點擊次數:386 發布時間:2022-06-23

        背景

        間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色體重排會產生致癌性融合蛋白,大約3%-5%的非小細胞肺癌患者會存在這種融合蛋白陽,這些融合蛋白會表現出異常的二聚或寡聚,導致組成性ALK激活驅動腫瘤發生。

        研發現狀

        在臨床前NSCLC模型中,發現ALK與EML4基因融合形成EML4-ALK具有高度致癌性,而在臨床上,用小分子ALK抑制劑靶向EML4-ALK激酶結構域對ALK+NSCLC患者有明顯的臨床益處。迄今為止,已經有三代ALK抑制劑藥物獲批,包括第一代(克唑替尼)、第二代(阿來替尼、百加替尼、西替尼)和第三代(洛拉替尼)等。然而,由于用藥過程中,ALK一些突變的出現干擾了藥物結合,使用這些藥物獲得的治療效果往往不能持續保持。2011年,克唑替尼首先被批準用于ALK+NSCLC患者,在一線治療中達到了74%的客觀緩解率;然而,克唑替尼治療可導致ALK活性位點的耐藥突變,例如G1269A,C1156Y,L1196M等位點的氨基酸突變,這限制了其療效的持久性。第二代ALK抑制劑(阿來替尼、百加替尼、西替尼)被批準用于ALK+非小細胞肺癌患者,雖然可以一定程度克服某些一代抑制劑使用產生的耐藥突變,但也易受一些特定ALK耐藥突變的影響,如G1202R(在33%至37%的復發患者中發現),I1171突變(24%-26%的患者中發現)以及L1196M突變(17%–22%的患者中發現)等。第三代ALK抑制劑洛拉替尼被批準用于之前曾使用克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療,或在使用阿來替尼或西替尼一線治療后的ALK+NSCLC患者使用,雖然其被證明對G1202R位點突變較為敏感,但在洛拉替尼治療后病情進展的患者的76%血漿標本中檢測到存在L1196M(38%)、G1202R(28%)、D1203N(24%)、F1174C/L(14%)和I1171X(14%)等位點的突變,這些突變往往以復合突變的形式存在,據統計在35%至48%的治療患者中發現各種組合的復合突變,這暗示了該藥物對復合突變并不敏感,多種ALK復合突變是其主要的耐藥機制,其中已經證實G1202R/L1196M的突變組合對所有已上市的ALK抑制劑產生耐藥。

         

        為克服上述現有ALK抑制劑的各種耐藥突變尤其是復合耐藥突變,第四代的ALK抑制劑也在持續開發中,其中以TPX-0131和NUV-655進展尤為突出。TPX-0131是一個緊湊的大環結構,便于插入腺苷結合口袋,與L1196和G1202邊界清晰,因此便于與這些位點突變結合,發揮其抑制效果。臨床前的數據表明,除了對I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿來替尼和洛拉替尼外,TPX0131對ALK野生型、ALK常見突變、以及各類復合突變都全面優于前三代ALK抑制劑;目前該藥物處于ALK+ 晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 臨床試驗中 (NCT04849273)。而NUV-655則是靶向ALK/ROS1的第四代酪氨酸激酶抑制劑,它在第一代、第二代和第三代 ALK 抑制劑產生的一系列耐藥突變的細胞中保持了良好的活性,其中包括 G1202R單突變或復合突變 G1202R / L1196M、G1202R / G1269A、G1202R/L1198F等,該藥也即將進入臨床實驗階段。

         

        科佰生物

        為了助力新一代ALK抑制劑的開發,科佰生物開發了一系列ALK野生及突變細胞株,尤其是其中還包含了多種組合的復合突變,可以用于針對這些耐藥突變組合的抑制劑體外活性篩選。

        產品列表

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        部分數據圖展示

        1.EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F]/BaF3 CBP73351

         

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        Figure 1. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F] (C1).

         

        2.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F]/BaF3 CBP73340

        73340.jpg

        Figure 2. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F] (C3).

         

        3.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V]/BaF3 CBP73339

        73339.jpg

        Figure 3. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V] (C1).

         

        4.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A]/BaF3 CBP73273

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        Figure 4. CTG Proliferation Assay of EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A] /BaF3.

         

        5.EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M]/BaF3 CBP73271

        73271.png

        Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M] (C1).

         

        6.EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F]/BaF3 CBP73272

        73272.png

        Figure 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F] (C1).

         

        7.EML4-ALK V1 [I1171N/I1174I]/BaF3 CBP73300

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        Figure 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/F1174I (C10).

         

        8.EML4-ALK V1 [I1171N/L1198H]/BaF3 CBP73301

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        Figure 8. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/L1198H (C1).

         

        9.EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F]/BaF3 CBP73352

        73352.jpg

        Figure 9. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F] (C1).

         

        10.EML4-ALK V1 [I1171S]/BaF3 CBP73354

        73354.jpg

        Figure 10. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171S] (C1).

         

        11.EML4-ALK V1 [I1171T]/BaF3 CBP73353

        73353.jpg

        Figure 11. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171T] (C1).

         

        12.EML4-ALK V1 [G1269S]/BaF3 CBP73350

        73350.jpg

        Figure 12. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269S] (C1).

         

        13.EML4-ALK V1 [G1269A]/BaF3 CBP73341

        73341.jpg

        Figure 13. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269A] (C1).

         

        14.EML4-ALK V1 [G1202R]/BaF3 CBP73200

        73200.png

        Figure 14. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK v1 [G1202R]/BaF3 Stable Cell Line.

         

        15.EML4-ALK V1 [C1156Y]/BaF3 CBP73189

        73189.png

        Figure 15. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 C1156Y/BaF3 Stable Cell Line.

         

        16.EML4-ALK V1 [D1203N]/BaF3 CBP73342

        73342.jpg

        Figure 16. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [D1203N] (C1).

         

        17.EML4-ALK V1 [L1196M]/BaF3 CBP73187

        73187.jpg

        Figure 17. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 L1196M/BaF3 Stable Cell Line.

         

        18.EML4-ALK V1 [I1171N]/BaF3 CBP73299

        73299.jpg

        Figure 18. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N (C3).

         

        19.EML4-ALK V1 [L1198F]/BaF3 CBP73343

        73343.jpg

        Figure 19. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L 1198F] (C1).

         

        20.EML4-ALK V1/BaF3 CBP73185

        73185.jpg

        Figure 20. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1/BaF3 Stable Cell Line.

         

        21.EML4-ALK V3a/BaF3 CBP73199

        73199.jpg

        Figure 21. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V3a (C1).

         

         

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